16 ene. 2016

Metabolismos Genéticamente Aumentados

-Uso de la Ingeniería Metabólica para obtener productos naturales de fuentes no originales.

- Inserción de rutas metabólicas en microorganismos hará mas fácil la producción de substancias de acceso restringido con alto valor económico y social.

- Se transformará radicalmente la naturaleza y percepción de ciertos productos: p. ej. “fármacos vegetales” producidos por microorganismos, “queso” vegetariano.

- Potencial de democratizar el acceso a ciertos productos y servicios, incluyendo para su uso criminal tipo la popular serie de TV Breaking Bad.

- Metabolismos modificados, alquimia del siglo XXI.

   El desarrollo de las sociedades se ha basado en parte en el acceso y aprovisionamiento de materias primas para obtener alimentos, energía, fármacos, etc. A partir de la expansión económica y social desatada por la revolución industrial (por cierto, generada a partir del desarrollo tecnológico de la época) la búsqueda de materias primas se aceleró y dio paso a la emergencia del colonialismo salvaje de los siglos XIX y XX como mecanismo de aseguramiento de las materias primas que la potencia colonialista consumía. En la actualidad el avance del conocimiento científico sobre los sistemas vivos y la creciente necesidad de innovar en procesos tecnológicos eficientes, limpios y baratos nos lleva a dar un giro muy profundo en la forma en como se obtendrán las materias primas y otros “commodities” que atestiguaremos en las décadas por venir del siglo XXI. Esta disrupción tecnológica tiene la capacidad de revolucionar la forma en que obtenemos materias primas para consumo y provocar grandes transformaciones a varios niveles en la economía y la sociedad en la que vivimos.

   Usando nuevas tecnologías basadas en la BioNanotecnología y Biología Sintética (p. ej. edición de genomas é ingeniería genética) generaremos microorganismos (bacterias, levaduras y algas) con metabolismos aumentados ó modificados para producir las materias primas que usamos y que provienen de organismos complejos como plantas y animales ó de fuentes no naturales como el petróleo. Así, la forma de producción futura de materias primas no estará restringida a la disponibilidad de la fuente natural, acceso a ciertas regiones geográficas, climas, estaciones del año ó requerimientos naturales; por los que, en principio, se podrá obtener en cualquier lugar del mundo, a partir de materiales baratos, renovables y accesibles para mayor numero de personas, é inclusive desde tu casa.

¿Que es la Ingeniería Metabólica?

   La ingeniería metabólica no es una disciplina reciente. De hecho los científicos y tecnólogos llevan décadas aplicando diversas estrategias como radiaciones ionizantes (nucleares) e ingeniería genética para modificar metabolismos de organismos. Con el desarrollo de nuevas técnicas como la disruptiva tecnología de edición de genomas con CRISPR/Cas9, secuenciación masiva, entre otras, modificar el metabolismo de un organismo de forma precisa, extensa, rápida y eficiente es, ahora mas que nunca, altamente factible.


   La ingeniería metabólica busca la modificación y optimización de las vías metabólicas (que consisten en todas las reacciones químicas de degradación y síntesis de moléculas) de una célula para producir compuestos de interés o llevar a cabo ciertos procesos. La mayoría de los esfuerzos hasta hoy realizados se enfocan en modificar microorganismos en lugar de organismos multicelulares superiores como insectos, animales ó plantas por que: 1) se tienen mas herramientas disponibles, 2) se sabe mas sobre ellos, 3) son menos complejos. En resumen: es mas fácil. La modificación de levaduras tiene mucho interés por que son organismos unicelulares con complejidad celular parecida a la de células de especies multicelulares superiores sin ser tan complejas, por lo que permite producir compuestos complejos con mayor valor ó relevancia, además de que actualmente existen las herramientas para editar sus genomas, es decir tienen la ventaja de ser parecidas a las bacterias pero con la complejidad suficiente para producir moléculas de células de animales o plantas.

Levadura Saccharomyces cerevisiae
   Uno de los principales objetivos de la ingeniería metabólica es producir en microorganismos modificados compuestos obtenidos de forma natural en organismos complejos como animales y plantas que son de escaso ó difícil acceso. Siendo de mayor interés compuestos farmacológicos y alimentarios, así como substitutos de derivados del petróleo. Para ello insertan una o varias enzimas que catalizan reacciones químicas específicas necesarias para la producción de ciertos compuestos. Estos microorganismos tendrán integrado en su genoma los genes que codificaran para ciertas rutas metabólicas ajenas pero que los dotarán de la capacidad de producir el compuesto deseado. Otro enfoque busca aumentar la expresión ó abolir completamente ciertas rutas metabólicas ó enzimas con el fin de maximizar la producción de un compuesto.


   A diferencia del boom de la ingeniería genética de los años 70-90 del siglo pasado cuando se desarrollaron las primeras herramientas genéticas, lo que se busca ahora es modificar células mas complejas que las bacterianas, tales como las eucarióticas (que poseen núcleo) y que incluyen a las levaduras y hongos, insectos, plantas y animales; y las herramientas ya están disponibles. La siguiente generación de metabolismos aumentados por venir en los siguientes años y décadas consistirá en la modificación de metabolismos de plantas y animales para obtener compuestos de mayor complejidad así como órganos y tejidos para trasplantes en humanos, lo cual de hecho ya empezó a probarse.

Ejemplos de Metabolismos Aumentados

   Trataré de mostrar algunos de los ejemplos mas sorprendentes y emocionantes en varios aspectos de microorganismos con metabolismos modificados.

Fármacos sintéticos contra la malaria.

En octubre de 2015 el comité Nobel en Medicina ó Fisiología sorprendió al mundo anunciando que la ganadora era Youyou Tu por el descubrimiento del fármaco natural anti-malaria artemisinina usado a nivel mundial. La artemisinina es una gran lección sobre la compleja relación que nuestras culturas tienen con la naturaleza. La artemisinina se extrae de la planta asiática Artemisa annua que crece con gran facilidad en los campos del Este asiático. La producción necesaria para proveer países que sufren de malaria debe ser asegurada año con año por productores de China y Vietnam. Debido a que ha surgido competencia por productores en África. Hace unos años el mundo se sorprendió cuando una pequeña compañía biotecnológica de California llamada Amyris anunció que podía ser producida de forma sintética, barata y sin restricciones de ningún tipo (mas detalles aquí). La compañía ha declarado que usará las reservas de artemisinina sintética para abastecer el mercado cuando lo necesite y así mantener el precio estable y que no pondrá todo su producto en el mercado para no afectar a los productores, a pesar de que en 2007 hubo un boom en la producción asiática para afectar a los productores africanos. La producción fácil y barata de dicho fármaco es parte de la solución que se tiene que dar en la erradicación de la malaria, aunque por supuesto no es el único factor.


Artemisinina: Compuesto anti-malaria 

Alimentos: ¿Queso de vaca ó de levadura?

   El queso es uno de los alimentos mas consumidos y amados por todos. Se puede encontrar en todo el mundo y es parte fundamental de la cultura culinaria de varios países. Además, debido a su alto contenido proteínico el queso tiene un alto valor nutricional por lo que su consumo es fundamental para el desarrollo de los infantes. Si fuera poco, recientemente se ha reportado que el queso genera en el cerebro humano los mismos efectos que las drogas: es adictivo, así como delicioso y nutritivo. A pesar de todas sus bondades ciertas personas no lo consumen por que son veganas, alérgicas ó peor aún, por que no tienen acceso a el debido a su alto precio ó poco acceso a la leche de vaca. Recientemente un grupo de biopunks se ha embarcado en la tarea de generar queso “de vaca” vegano usando levaduras con metabolismos modificados genéticamente en lugar de vacas.

Producción de queso a parir de levadura modificadas genéticamente. Foto propiedad de Wired.

   El queso se obtiene a partir de la coagulación de las proteínas animales caseínas, por acción de la enzima, también animal, renina. Insertando los genes de dichas proteínas en el genoma de levaduras es posible producirlas usando bioreactores y una vez purificadas procesarlas para obtener el queso. El proyecto tomará muchos años mas antes de poder ser finalizado exitosamente por que en realidad se necesita mucho mas que la proteínas para obtener el queso, por ejemplo ciertas grasas, minerales y otros componentes aún no identificados claramente. Pero sin embargo la obtención de las proteínas del queso es un paso gigantesco. La realización del queso de origen no animal cuenta con consecuencias sociales, económicas y culturales inmensas, que podrían cambiar para siempre la forma en que obtenemos nuestros alimentos así como en la concepción que tenemos de ellos y podría ser el principio de una revolución alimentaria de gran calado. Y todo modificando metabolismos.

Producción de medicamentos y drogas...desde el patio trasero de tu casa

Goma de opio escurriendo de la planta.
 
   La goma de opio derivada de la planta Papaver somniferum es la fuente de abundantes moléculas alcaloides como la codeína, tebaína, papaverina, noscapina y la morfina que se usan como de medicamentos (o son sus precursores) bastante importantes tales como analgésicos, anti-espasmódicos. etc. En el caso de la morfina, ella es el precursora de una vasta gama de analgésicos aunque también de la heroína. La cual es una de las drogas mas adictivas y mas comercializadas en el mundo. Su tráfico ilegal genera millones de dólares y ha desencadenado numerosos conflictos sociales, económicos y políticos alrededor del mundo.

Morfina

   Recientemente se reportó la síntesis de morfina usando la levadura “del pan”, Saccharomyces cerevisiae, con un metabolismo genéticamente aumentado al crecer en azúcares simples y baratos. Los científicos insertaron la ruta metabólica entera de producción de opiáceos en una sola cepa de la levadura usando genes de la planta del opio, remolacha y una bacteria del suelo. Fue una labor de largo aliento que tomó al menos 7 años y el trabajo de varios grupos de investigación. Su interés es producir compuestos opiáceos que ultimadamente conduzcan a la producción barata, rápida y segura de fármacos analgésicos opiáceos mas seguros y efectivos que los que existen actualmente.

   Cualquier persona que tenga acceso a la cepa de levadura y que pueda adquirir un bioreactor como el que se usa para producir cerveza casera (es decir muy barato), podría producir morfina de forma muy barata y rápida desde su casa! (si, tipo la serie de TV Breaking Bad). Esto tiene varias consecuencias, por un lado, al usarse de forma responsable, podría democratizar y descentralizar la producción (y el acceso) de medicamentos baratos; pero por otro lado, se facilitaría la producción de drogas como la heroína con consecuencias serias y muy profundas para la seguridad, la economía y la paz social.

Llantas ecológicas, biocombustibles y demás "Syndustrias"

   La industria de la biología sintética está llegando a una madurez que nos deslumbra con sus posibilidades y nos esta mostrando una diversidad de ejemplos de productos capaces de ser obtenidos a partir de microorganismos con metabolismos modificados, dichas industrias basadas en la biología sintética son llamadas "syndustries". Por ejemplo, la misma compañía que produce de forma sintética la artemisinina, Amyris, tiene planeado sacar a la venta pronto llantas renovables producidas a partir de azúcares transformados en isopreno usando levaduras en lugar de usar isopreno derivado del petroleo.

   Por otro lado, recientemente se reportó la modificación del metabolismo de la levadura “del pan” S. cerevisiae con genes de algas y bacterias con capacidad de producir etanol a partir de azúcares baratos y abundantes con una eficiencia que alcanza el valor teórico máximo, añadiendo valor a compuestos renovables con eficiencia comparable a los obtenidos a partir de materias primas producidas a partir de tierra arable o agricultura, es decir que podría ser un substituto de plantas (como el maíz) usadas en la producción de biocombustibles y así no competir con la cadena alimentaria.

   Existen otros ejemplos tales como la producción de vainilla, aromas y sabores naturales, plástico, etc. que no revisaremos pero invitamos al lector a buscarlos en internet, por ejemplo en este Think Tank sobre industrias basadas en biología sintética.

Las nuevas industrias basadas en Biología Sintética o "Sindustrias". Foto tomada de strategyr.com.

Metabolismos aumentados y sus Implicaciones

   El cambio en la fuente de origen de las materias primas traerá cambios drásticos previsibles e imprevisibles. Es previsible que las economías de países basados en materias primas sufran bastante. Si el siglo XIX y gran parte del XX se identificaron con la búsqueda de preciados recursos naturales y la exportación de materias primas, en el XXI habrá una implosión, los recursos se producirán en casa ó localmente, no habrá necesidad de salir para obtenerlos.

   La distinción entre los productos naturales y artificiales (es decir lo que es ideado y producido por un ser humano) empezará a borrarse. Ya no se trata de la clásica distinción entre lo exclusivamente producido por el humano por un lado (Artificial) y lo producido por la naturaleza (Natural) por el otro, ya que los metabolismos aumentados, aun siendo creados de forma artificial crearán un producto de la misma forma que la naturaleza los produce: haciendo uso de metabolismos biológicos y no reacciones orgánicas o químicas fuera de un contexto biológico por lo que la diferencia entre lo natural y artificial será de grado y no de tipo, ya que la substancia es prácticamente idéntica a la natural pero obtenido por otra especie.

   La “bioalquimia” sintética de los metabolismos modificados ó aumentados tiene el potencial para cambiar la concepción que tenemos de natural y artificial así como renovar y democratizar nuestras fuentes de materias primas para obtener alimentos, fármacos, materiales de consumo, energía y demás. Es concebible que dichas innovaciones tecnológicas conduzcan a profundos cambios y reacomodos sociales y por lo tanto desencadenen revoluciones de varios tipos. Hay que recordar que el mundo que tenemos hoy es la culminación de los cambios sociales que inició la revolución tecnológica e industrial del siglo XVIII.


PhD. Armando Hernández-García
Northwestern University, Chicago, January, 2016.

Contacto: armaquim@gmail.com